腫瘤中心科學(xué)家聯(lián)合國際研究團(tuán)隊獲得結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)研究重大突破

 中山大學(xué)腫瘤防治中心、中山大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、香港、新加坡、日本、美國、英國、瑞典等多家機(jī)構(gòu)的研究人員組成國際合作團(tuán)隊，利用全基因組水平的基因變異信息和關(guān)聯(lián)分析，首次發(fā)現(xiàn)了NK/T細(xì)胞淋巴瘤的重要易感基因。2016年7月26日題為“Genetic risk of extranodal natural killer/T-cell lymphoma: a genome-wide association study”文章在線發(fā)表于國際著名腫瘤學(xué)雜志《柳葉刀腫瘤》（《Lancet Oncology》，2015年影響因子26.509）。
        結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（以下簡稱“NK/T細(xì)胞淋巴瘤”）是一類常見侵犯淋巴結(jié)外、具有特殊形態(tài)學(xué)、免疫表型和生物學(xué)行為的罕見惡性腫瘤，在亞洲和拉丁美洲人群中發(fā)病率較高，提示疾病具有遺傳易感性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤病情進(jìn)展迅速，早期患者五年總生存率可達(dá)70%，而大部分患者處于晚期，5年總生存率低于50%。因此，發(fā)現(xiàn)NK/T細(xì)胞淋巴瘤致病相關(guān)因素，有利于揭示其發(fā)病機(jī)制，為疾病早期診斷和精準(zhǔn)治療提供重要依據(jù)。  流行病學(xué)研究結(jié)果提示，EB病毒感染與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病相關(guān)；但是，NK/T細(xì)胞淋巴瘤遺傳易感基因尚未明確。
         該研究利用全基因組基因分型技術(shù)，比較189例NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者和957例對照的基因型，發(fā)現(xiàn)6號染色體HLA-DPB1基因區(qū)域中的遺傳變異位點rs9277378與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病關(guān)聯(lián)最為顯著，隨后，該結(jié)果在來自中國南方、北方、香港和新加坡地區(qū)的4個獨立病例-對照樣本人群中得以驗證；聯(lián)合所有514例患者和5822例對照樣本基因型，meta分析結(jié)果顯示，rs9277378與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病高度相關(guān)，攜帶rs9277378風(fēng)險等位基因增加1.84倍罹患NK/T細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險。人類6號染色體HLA區(qū)域編碼人類白細(xì)胞抗原I類（HLA-A/B/C）和II類分子（DR、DQ、DP等），是識別抗原和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)最為重要的分子。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HLA-DPB1抗原結(jié)合區(qū)域的四個氨基酸形成的單倍型（Gly84-Gly85-Pro86-Met87）與rs9277378的風(fēng)險等位基因高度連鎖，并能夠解釋其與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病相關(guān)性；蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果顯示，HLA-DPB1蛋白84位甘氨酸變化為天冬氨酸將影響該蛋白區(qū)域結(jié)合抗原的能力。該研究還比較了EB病毒相關(guān)的惡性腫瘤的遺傳學(xué)研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌遺傳易感基因主要位于HLA I類、HLA-DQ和HLA-DR基因，霍奇金氏淋巴瘤遺傳易感基因主要位于HLA I類、HLA-DRA和HLA-DPB2基因，而NK/T細(xì)胞淋巴瘤的遺傳易感基因則是HLA-DPB1基因，提示這些疾病具有截然不同的致病機(jī)制，或者不同組織細(xì)胞抵御EB病毒感染和致癌能力存在差異。
        來自《《Lancet Oncology》雜志的同期評論認(rèn)為，該研究是首個也是最大規(guī)模的NK/T細(xì)胞淋巴瘤全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，首次發(fā)現(xiàn)了NK/T細(xì)胞淋巴瘤的重要易感基因，為研發(fā)NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型提供依據(jù)，有助于篩選高危人群，最終提高其早診率。
        該研究成果是NK/T細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的重大突破，有助于了解NK/T細(xì)胞淋巴瘤的致病因素和致病機(jī)制，指出機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤抗原之間的潛在相互作用可能在該腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，為將來提高NK/T細(xì)胞淋巴瘤的免疫治療提供思路。


通訊作者簡介：
        貝錦新博士：中山大學(xué)腫瘤防治中心研究員、中山大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心實驗平臺負(fù)責(zé)人、博導(dǎo)、博士后導(dǎo)師。主要從事惡性腫瘤等復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究，為疾病精準(zhǔn)診治提供分子標(biāo)志物和策略。青年“長江學(xué)者”、“萬人計劃”青年拔尖人才、國家自然優(yōu)秀青年基金獲得者、“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”、廣東省“特支計劃”百千萬領(lǐng)軍人才。主持863計劃、國自然、地方自然科學(xué)基金等科技研究課題，相關(guān)成果發(fā)表SCI論文50余篇，包括國際頂級專業(yè)雜志Nature Genetics等。參與國際鼻咽癌遺傳學(xué)研究（發(fā)起者之一）、國際癌癥基因組等多個國際研究組織，擔(dān)任多個學(xué)術(shù)委員會青年委員。
        彭柔君博士：中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤綜合科副主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、碩士生導(dǎo)師。主要從事腫瘤內(nèi)科治療的臨床工作及抗癌藥物研究，特別擅長乳腺癌的內(nèi)科治療及淋巴瘤的基礎(chǔ)研究。主持和參與國家863、國家自然科學(xué)基金、廣東省等科技課題多項，相關(guān)研究成果發(fā)表于Lancet Oncology、J Exp Med 等著名專業(yè)雜志。擔(dān)任廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業(yè)委員會第一屆委員會常務(wù)委員、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會乳腺病專業(yè)委員會第一屆委員會常務(wù)委員、廣東省健康管理學(xué)會委員第一屆常務(wù)委員、吳階平基金會營養(yǎng)學(xué)部中西醫(yī)結(jié)合營養(yǎng)專業(yè)委員會第一屆副主任委員。
       譚文教授：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室和病因及癌變研究室研究員，博士生導(dǎo)師。中國抗癌協(xié)會腫瘤病因?qū)�業(yè)委員會常務(wù)委員和中國遺傳學(xué)會人類與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員。主要從事常見腫瘤發(fā)生發(fā)展及其遺傳易感性的分子機(jī)制，腫瘤個體化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究。2005年入選教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃項目”。2004年獲得第八屆“茅以升北京青年科技獎”。2008年獲得第五屆“中國青年女科學(xué)家獎”。
        KhorChieaChuen博士：新加坡基因組研究所課題組負(fù)責(zé)人（PI），博士、博士后導(dǎo)師。主要從事疾病遺傳學(xué)研究，在相關(guān)領(lǐng)域獲得多項研究成果，均發(fā)表于New England  Journal of Medicine、Nature Genetics等高水平國際期刊。獲得新加坡國家科學(xué)院生物和生物醫(yī)藥科學(xué)青年科學(xué)家、EMBO青年研究學(xué)者等殊榮。